2021 年 9 月 25 日至 29 日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨 2021 年 CSCO 学术年会在线上线下持续进行中。
丁香园肿瘤时间特邀浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授进行专访，采访内容整理如下，以飨读者。
张苏展教授专访视频
01 肿瘤时间：中国结直肠癌的流行病学特点有哪些？
张苏展教授：我们中国的流行病学的资料主要来源于病历登记，是基于人口的登记。这个系统的建立主要完善还是在最近的 20 年，虽然我们国家有比较早期的数据，但是比较早的数据发病率、流行病学数据可能不一定可靠。
在这一次健康中国 2030 的计划当中，也把继续健全恶性肿瘤登记制度提高到比较高的层次，要完成这个任务实际上要把覆盖的人口以及数据的准确性这两个指标都提高上去。
现在, 我们登记系统覆盖的人口大概是我们整个中国人口的 1/5，所以我们虽说是有全国的流行病学的数据，但是实际上是根据这 1/5 的人口推算出来的数据。既然它是推算出来的，这些点的分布实际上跟我们流行病学数据的准确是有密切的关系，这些数据不是国家有意去设定的，是根据人口的密度来设定的，而是根据各地的经济发展程度逐步建立起来的。
所以现在有一个趋势是东南沿海经济发达的地区，建立登记制度的地方就比较完善，而那些经济不太发达的地区，它的数据相对来说就不太完善。这个数据除了我们国家自己用之外，每年要报世界卫生组织跟国际抗癌联盟。这个数据最后能用不能用，他们是要到中国来进行考察过的。
实际上一方面，这些数据的建立点基本上在经济发达的地区。经过世界卫生组织认证的数据点，也基本上都是在一些发达的地区，所以我个人认为我们现在的数据对肿瘤的发病模式可能更适合我们东南沿海经济比较发达的地区，而这种数据可能对西北地区等经济相对不太发达地区会有一些偏差，这个是我们理解结直肠癌的流行病学数据的首先的一个前提。
第二，在我们国家有了这样的数据以后，我们可以看到在过去的 20 年当中，基本上每年以约 4～5% 的数据在上升，从我们当时的 23/10 万到现在已经高达 50/10 万，基本上是翻了一倍多，这也说明了其实结肠癌的发病率是在明显的上升的，和其他胃癌、食道癌等消化道肿瘤相比，这类肿瘤正好跟结直肠癌相反。随着社会经济的发展，食道癌和胃癌发病数据基本上都比较平稳或者有所下降。
估计到 2030 年结直肠癌会成为所有消化道肿瘤里最常见的一个恶性肿瘤，可能也会超过胃癌和肝癌，成为仅次于肺癌的发病率第二高的肿瘤。我们在谈及流行病学数据时，除了讲发病率之外，还会谈死亡率。死亡率用以描述该疾病的严重性，也与其治疗的效果有关。
结直肠癌发病在不断的增加，但是死亡率在我国基本上是恒定的，大概是 20/10 万左右，在过去的 20 年当中，我们发病率在不断的增高，死亡率没有上升，也表明我们的治疗水平在不断的提升。
治疗水平不断提升也归结于以下几个因素的作用。
一是，筛查的普遍推广，更多的人群参加了早期筛查。我们会发现更多早期的结肠癌，这些早期结直肠癌对治疗的反应比较好，不用联合放化疗，只行手术治疗，它的治愈率就可以达到 90%。在包括上海、天津、浙江全人口的筛查当中，结肠癌筛查治疗数据就证明了这一点。
第二，我国卫生行政医疗机构的建设有所提高。我们国家最近这几年重点强调了肿瘤的规范化治疗，不仅卫健委，还有 CSCO 学会都不断的推出各种治疗的指南并及时更新，同时也不断的举办治疗指南的巡讲会。在这些巡讲的过程当中，基层的医生，尤其是以县级医院为基础的医生，灌输了很多规范治疗的概念，使我们国家治疗的规范率有非常明显的提高，这种提高对治疗的效果也有非常大的提升。
总的来说，我国结直肠癌目前流行病学的特点，第一是发病率还在不断增高，如果不进行干预，估计到 2030 年会成为消化道恶性肿瘤发病率最高的肿瘤，在整体恶性肿瘤当中成为发病率第二的肿瘤。估计到 2030 年会发病率会接近 80/10 万。
第二是随着我们国家对治疗规范化以及早期筛查的逐渐推广，使得结直肠癌的治疗效果越来越好，5 年生存率也不断的提高，使得在发病率明显提高的过程当中，结直肠癌的死亡率基本上维持在一个相对比较稳定的水平。
02 肿瘤时间：随着治疗手段的不断进步让 mCRC 患者生存时间不断延长，请问原发肿瘤部位对制定 mCRC 诊疗策略的影响如何？
张苏展教授：这个问题的前提，我认为主要是我们限定的非常好，要限定在转移性结直肠癌。转移性结直肠癌的标准治疗，我们一般是化疗加上靶向治疗，这个是目前的标准治疗。肿瘤原发部位对治疗的影响主要体现在转移性结直肠癌。美国的数据已经表明，I 期、II 期的结直肠癌左右半没有任何差异，他们的生存完全是一样的。
到了 III 期开始出现差异，这个差异主要表现在 IIIc 期的病人，在 IIIa 期和 IIIb 期患者表现都不明显，到了 IIIc 期以后左右半的差异性开始显现，而 IIIc 期实际上大部分病人都接受了化疗，他们以后的生存也受到了复发后化疗和靶向治疗的影响。
IV 期病人的标准治疗，也就是转移性结直肠癌的标准治疗，其实是化疗联合靶向治疗。
肿瘤原发部位对转移性结直肠癌转归的影响主要开始于美国的 CALGB/SWOG 80405 研究的亚组研究当中。
80405 研究原来是一个失败的临床试验，推定西妥昔单抗（CET）的治疗效果加上化疗，会比化疗加上贝伐单抗（BV）好一些，但是最后做了近 6000 个病例之后，这两组总的生存基本上是相似的，所以它第一个结论认为两个化疗加上两个不同的靶向治疗，不管加哪一个，总的治疗效果是相似的。
但总的生存时间加上靶向治疗，从我们一般认为的 1.5 年左右可以提高到 3 年以上，这个是研究最大的一个亮点。
在后期的研究当中，他对亚组的分析把左半结肠跟右半结肠分开来看以后，在这亚组分析中发现了一个特殊的现象，西妥昔单抗治疗组在左半的效果非常明显，无论是治疗有效率还是生存时间都获得了非常大的获益。
但是在右半结肠西妥昔单抗仅仅只在有效率上比贝伐单抗组高一些，而它的生存时间比贝伐单抗组反而还会低一些。
从这里就提出来，其实西妥昔单抗对左半的效果会比对右半的效果更明显，而在贝伐单抗总的来看左半跟右半差距并不明显，两边基本上是一样的，当然这都是一个亚组分析。在 80405 数据报告了以后，回过头把以前牵扯到贝伐单抗跟西妥昔单抗治疗的效果的临床实验，拿出来做了一个亚组分析以后，包括像 FIRE-3 临床研究都得到了类似的结果。
在多个临床试验当中，如果能够得到类似的结果，这个结果就被大家广泛的接受了。但是我们还是要明确一点，这个差距主要是表现在 RAS 野生型的采用西妥昔单抗治疗的这一组病人当中。
在 RAS 野生型接受了贝伐单抗治疗的，或者 RAS 突变的右半的病人当中接受了贝伐治疗的，实际上这种表现都不太明显。
其中 RAS 野生型，我们以前认为采用西妥昔单抗是一个非常合适的治疗，那么现在我们就要加一句，如果是一个右半的结肠，虽然是个野生型的，如果用西妥昔单抗进行治疗，它很可能生存获益是不大的，但是它在治疗有效率上面的获益还是有一定有效率的。
这个是我们对晚期肿瘤左右半的最主要的一个概念，从这些临床结果推断到别的药物上去，我们也可以看到和西妥昔单抗同类型的帕尼单抗（帕尼单抗目前我们国家还没有，但是最近也可能会获准进口），都是抗 EGFR 单抗，是不是也应该受到相同的对待，虽然没有较大的临床试验证明，但是目前的一些临床的分析也表明，帕尼单抗在右半的效果并不是那么好。
我们一般在临床上，通常会以疾病的部位和疾病的基因分型来确定结直肠癌患者的类型。
先了解一下 RAS 到底是野生的还是突变的类型，如果是 RAS 突变，左右半没有大的区别，都要用贝伐单抗进行治疗。
如果是 RAS 野生型，我们有一个更好的选择，本来是推荐西妥昔单抗，但需要记住在右半的病人当中，即使是 RAS 野生型西妥昔单抗的临床获益都有可能不那么明显，尤其是在长期生存上，这个是我们目前对左右半转移性结肠癌主要治疗应该有区别的一个观点。
03 肿瘤时间：伴随基因诊断技术的不断发展，RAS、BRAF、HER2 突变等的检测逐渐成为指导 mCRC 患者治疗的必要手段，针对这些致病突变，目前靶向治疗在转移性结直肠癌领域的应用现状如何？
张苏展教授：我们现在讲基因检测往往更关注的是精准医疗，我们更多的关注找到驱动基因基因检测全是野生型好是不好，然后找到针对驱动基因的相应药物。
我们认为精准治疗就一定要有基因诊断来作为一个相对精准治疗中的一部分。其实如果我们不是讲精准医学，而是讲基因诊断的话，除了精准医疗之外，它还有另外一方面的角色，就是遗传诊断的问题，特别是结直肠癌又是一个相对遗传趋势比例比较高的恶性肿瘤。
现在认为大概 5～10% 的结直肠癌病人，可能有一定的遗传疾病的易感性，具有一定的遗传因素。
在明确结直肠癌到底是不是遗传之外，我们也要做基因检测。有了精准医疗以后，诸如之前提到的 RAS、 BRAF 基因的突变，我们更加看中基因的诊断，所以我们在做一个基因诊断之前，实际上首先要问一下我们的目的是什么。
如果我们的目的是做遗传诊断，单纯做肿瘤的基因诊断是不够的，我们除了做肿瘤的基因诊断之外，还要去做一个所谓的胚系检测。
胚系检测简而言之是要去做生殖细胞的基因检测。生殖细胞我们大家都知道其实就是精子跟卵子，那么临床上拿精子跟卵子来做检测是非常麻烦的。
我们人类非常聪明，想出另一个办法，就用一个人的非肿瘤细胞来进行对照，如果他的肿瘤跟非肿瘤细胞有一个相同的基因突变的话，我们就推测它的全身细胞都有突变，如果全身细胞都有这个突变，自然而然我们就推断生殖细胞也有这个突变，生殖细胞也有这个突变，就是一个胚系突变，就是可以遗传的突变。
所以我们在肿瘤当中发现了一个突变之后，如果怀疑与遗传相关的话，我们常常会建议病人去做一个胚系的检测，胚系检测我们通常可以用刷子采集口腔上皮细胞进行 DNA 检测，或抽取血液样本分离淋巴细胞做检测，与肿瘤细胞的基因突变做一个比对，如果两个都有相同的基因，我们就认为这个病人他的肿瘤的基因突变是遗传获得的。
除了肿瘤之外，其他细胞都有这个突变，说明其是从一个受精卵分裂出来，具有相同的特点，也推定其精子跟卵子也有相同的突变，会遗传。
现在特别是一些基因公司在报告里用了一个胚系突变的概念。
这类检测只检测了肿瘤，但是检测报告里描述有一部分是胚系突变，他们的原意是这一些基因的功能跟肿瘤遗传有一定相关，但是仅仅只检测了肿瘤的所谓胚系突变，实际上并不是真正意义上的胚系突变。
这个概念一定要清楚，我们很多医生现在都在犯错误，拿着这个报告就说这个病人有胚系突变，是遗传性的。但其实这类患者仅是具有胚系突变的基因，但并不表明其全身细胞都有这类突变，并不是真正的胚系突变。
现在结直肠癌与治疗相关的基因主要有三组: 一个是 RAS 基因，包括 KRAS、NRAS；第二种就是 RAF，主要是 BRAF；第三组基因与遗传相关和治疗相关，特别是免疫治疗相关的就是错配修复基因。
每类基因当中都有多个基因，像错配修复基因当中，通常是 4 个基因， RAS 基因当中主要是 2 个基因，但是有多个位点。
这 3 组基因是目前我们在 CSCO 临床指南当中推荐一定要做的基因检测。但是只有三组基因，跟我们在临床上常常用的二代测序一次检测就可以检测超过 300 个基因，差别很大，但是对于我们结直肠癌的一线治疗就足够了。
首先我们要求在 I、 II、III 期的病人，包括 IV 期病人中，所有的结直肠癌患者，如果有条件都应该去检测错配修复基因。
错配修复基因的检测比较方便，现在已经有蛋白检测的试剂，在有分子病理科医院就可以做蛋白检测，可以明确这个肿瘤有没有错配修复基因的突变，只要 4 个蛋白里面有 1 个蛋白是缺失的，我们就要怀疑他有这个基因的突变。
错配修复基因的意义在于，首先它与遗传相关，如果错配修复基因有突变，它有可能是林奇综合症，就是我们以前讲的非息肉性的遗传性结直肠癌。
第二，其与 II 期病人的化疗治疗敏感性相关，只要有突变的病人，单用 5-FU 对这些病人来讲，不但没有获益，反而有害处，生存会降低，副作用会增高。
所以只要是 II 期病人，当我们举棋不定，要不要做辅助化疗的时候，如果错配修复基因是有缺失的，这些病人不应该做 5-FU 类药物的单独治疗。
第三，错配修复基因还和免疫治疗有关。
-177 试验当中明确的告诉我们，错配修复基因有突变的病人，对免疫治疗的效果明显的好于综合化疗加靶向治疗。
我们现在指南当中明确提出来，对这一类病人只要是错配修复基因有突变的转移性结直肠癌，首选的应该是免疫治疗是 k 药（帕博利珠单抗），而不是我们传统的联合化疗加靶向治疗，有效率分别是 46% 和 33%，这个差别还是比较明显的。而且从生存上面来讲，接受免疫治疗的病人生存期超过 3 年以上非常多见，到了 1 年以后，这个差别非常明显。
如果是具有错配修复基因的病人，在一线治疗当中，如果还在用联合化疗加靶向治疗，这个应该说不是一个正确的治疗方法。错配修复基因在 I、 II、III 和 IV 期病人都有作用。
RAS 基因和 BRAF 基因突变的意义主要体现在晚期肠癌。目前，我们认为这些突变对早期病人的愈后提示作用并不那么强，主要提示了其对抗 EGFR 单抗的治疗敏感性是不一样的，尤其是 RAS 或者 RAF 基因，只要 KRAS、NRAS 和 BRAF 这任何一个基因里有突变，一般对西妥昔单抗这一类的抗 EGFR 单抗疗效都不好，不应该使用。其疗效不仅不好，而且比单独化疗还要差，所以不应该在联合治疗当中加抗 EGFR 的靶向药物。
如果你考虑这个病人要做抗 EGFR 单抗治疗，就一定要做 RAS 基因和 BRAR 基因的检测，如果在盲目的情况下用药，有很大的机会用错。目前 BRAR 和 RAS 基因突变的病人加起来约接近 50%，有近一半的病人具有基因突变，他们不应该使用抗 EGFR 的抗体，这个是我们目前规范治疗中要求的。
除了这些之外，还有一些基因检测是可以在后线治疗当中提供一定帮助的，比如说在基因检测当中的 HER2 扩增，和胃癌一样，转移性结直肠癌患者中大概有 5% 的病人会有 HER2 扩增。
HER2 如有扩增，现在已有一些临床试验表明，使用赫赛汀联合帕妥珠单抗或者赫赛汀联合拉帕提尼等这一类抗 HER2 治疗，可以获得 30% 左右的有效率，在后线治疗也能明显延长病人的生存。
还有 NTRAK 的检测，在所有的肠癌当中有约 1% 的患者会有 NTRAK 的融合突变，如果 NTRAK 融合突变，用拉罗替尼（）都会获得一个比较好的治疗效果。
随着基因靶点药物的不断增多，针对不同的靶点基因检测全是野生型好是不好，今后我们可能会推荐更多的基因检测，但是目前我们一线治疗或者说基本上在肠癌的规范的基因检测当中，我们只推荐 RAS、BRAF 以及错配修复基因的检测，这三组基因并不需要去做很大的二代测序的检测。
04 肿瘤时间： 免疫治疗在消化道领域的应用与成效显著，请问免疫治疗在转移性结直肠癌领域的应用前景如何？
张苏展教授：结直肠癌免疫治疗目前已经明显的落后于胃癌和食道癌。在去年的结果当中，胃癌和食道癌都分别在鳞癌和腺癌中做出来，化疗加免疫或者单独的免疫都获得了很好的疗效。
在结直肠癌领域唯一的一个进展是 -177 实验报告的，局限于错配修复基因突变的这一组病人当中。
这一组病人大概只占所有肠癌病人的 5%，这组病人当中应用免疫治疗单药治疗可以获得很好的疗效，但是现在对错配修复基因没有突变的病人， MSI 稳定的病人当中，有很多的研究，免疫治疗联合血管生成药物，免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合放疗等。
但是到目前为止，这些研究纳入患者数目不大，大概都是 30 例左右。比如说比较有名的 研究，当时给大家耳目一新的感觉，好像找到了一个在错配修复基因不突变的病人当中应用免疫治疗的很好的途径，把瑞戈非尼与 O 药（纳武利尤单抗，PD-1 拮抗剂）联合起来使用。我们国家也有很多医生在今年的 ASCO-GI 上面分别都报了他们的结果。
但是总的来说后面做的这些结果，把一些血管生成的 TKI 抑制剂和 PD-1 抑制剂联合在一起用，病例做的都不多，都是 20、30 例，但是有效率都非常的低，大概都在 10% 左右。
所以从瑞戈非尼开始，慢慢又觉得用单独的口服的 TKI 抑制剂和 PD-1 抑制剂联合似乎效果不够理想。
但是今年李进教授用了两个纯国产的信迪利单抗和呋喹替尼，也是一个比较典型的口服 TKI 抑制剂和 PD-1 抑制剂的联合。
在初步的 I 期、II 期试验中都获得了一个比较好的结果。
我们也非常期待在今后有人能够重复药物的结果。这也是我们国家在结直肠癌免疫治疗临床研究当中走在世界前列的一个信号，非常希望今后大家能够更多的关心这一类的临床研究。
我们中国的病人非常多，大家能够积极的把病人统一到两个或者几个临床试验中来，我们就可以在很短的时间里面拿出我们的治疗结果，最终造福我国的结直肠癌患者。
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