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▲CAR-T细胞治疗这一革命性的肿瘤治疗手段在为患者带来突破性临床获益的同时，仍有不少尚未解决的问题。图为北京某医院，志愿者为白血病孩子上课。（IC photo/图）
中国首款CAR-T细胞治疗产品获批后，多个CAR-T疗法产品即将迎来商业化。
2021年7月30日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据库查询显示，药明巨诺CAR-T疗法产品瑞基仑赛注射液（）上市申请已完成审评，进入“待审批”状态，获批将近。如若获批，这将是继复星凯特之后第2款获批上市的CAR-T产品。
一个多月前，复星凯特的益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：）正式获批，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，成为中国首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，也在国内引起了前所未有的关注热度。一时间，业内研究者和研发企业都异常兴奋，纷纷在朋友圈表达欣喜。
复星凯特创始人、原公司总裁王立群博士在接受媒体采访时表示，首个产品在中国获批的重要作用是“大幅提振细胞治疗产业参与者的信心nk细胞疗法是不是在中国叫停了，有第一个案例作为标杆，后面其他产品的审评可能会因此加快”。
在全球，目前已有5款CAR-T疗法获批上市。《 Drug 》上发表的全球癌症免疫疗法分析显示，截止到2021年4月16日，全球共计有2073种在研的活细胞治疗药物，其中CAR-T细胞疗法新增的临床管线达到299条，新增幅度达到35%，在免疫细胞疗法中独占鳌头。
其中，中国和美国是全球最大的CAR-T细胞疗法研发国，临床试验项目远高于其他国家。据业内统计，2020年，中国正在进行临床阶段的CAR-T疗法多达36款，共计三百多个相关临床项目，适应证以血液肿瘤为主。
不过，这一革命性的肿瘤治疗手段在为患者带来突破性临床获益的同时，仍有不少尚未解决的问题。
首款获批历史仅三年
2017年被誉为“CAR-T元年”，当年两款CAR-T产品在全球上市后，以CAR-T细胞疗法为代表的基因治疗终于成为临床上的现实，并将可能改变千万肿瘤患者的命运（相关文章可见南方周末2017年12月21日报道：《治愈血癌》）。
复星凯特这款产品在海外此前累积的数据显示，用药两年后，完全缓解率达到了58%，即一半以上的患者体内已经检测不到癌细胞了。
和当红的mRNA新冠疫苗一样，复星凯特这款CAR-T产品也是从其原研厂家美国Kite 引进的，并于2017年取得全部技术授权和在中国（包括香港、澳门）的商业化权益。在美国，该产品名为，是FDA批准的第2款CAR-T疗法，也是首款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。
拿到产品商业化和技术权益后，国内上市的布局之路也随即开启。
复星凯特生物科技有限公司于2017年4月10日注册成立，8个月后落户上海张江自由贸易试验区，遵循中国GMP标准，并按照Kite 生产工艺建设细胞制备实验室，启动技术转移、制备验证等工作，这也是之后顺利申请开展临床试验的关键基础。事实上，不少国内企业因为没有先例可循，在工艺管控和制备上难以达到监管部门的标准。
2018年5月，复星凯特向国家药品审评中心（CDE）递交了新药临床试验申请（IND），三个月后，CDE正式批准其IND启动。彼时，国内已有12家递交了CAR-T产品的IND申请，第一家是传奇生物。
2018年10月，复星凯特的临床研究通过了中国人类遗传办公室的审评，初步准备工作完成。
随后，复星凯特在中国开展了一项针对大B细胞淋巴瘤中国患者的单臂、开放性、多中心桥接临床试验。此前，该产品在国外的临床数据积极：一线治疗高危大B细胞淋巴瘤，单次输注后85%患者产生应答（ORR），74%患者获得完全缓解（CR），中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。
2020年2月27日，复星凯特提交上市申请，成为中国药监局正式受理的首个CAR-T细胞治疗产品。四个月后，该产品获批。
天价CAR-T，何时惠及患者？
承载着无数癌症患者希望的产品来了，但价格依旧是大众最为关心的问题——这决定了多少患者最终能够享有创新疗法的获益。
2021年6月底，有公众号发布了一张药品销售订单，显示复星凯特的阿基仑赛注射液的零售价为120万元/68ml，公众哗然。复星凯特次日表示，产品定价方案尚未最终确定，需根据产品价值、疗效、成本等多项因素综合考量。
CAR-T的天价，源于其高度个性化特质带来的高昂生产成本和治疗费用。现有的CAR-T产品是名副其实的“私人订制”药品，研发人员利用每位患者的免疫细胞进行一对一的制备，无法批量生产。由于生产难度高，流程漫长且复杂，投资成本巨大，CAR-T疗法在全球都是天价：在美国上市的定价为37.3万美元，诺华的CAR-T疗法定价为47.5万美元，日本CAR-T定价则在30.5万美元。
在欧美日，高昂的CAR-T治疗费用主要由商业保险来承担。2019年8月美国政府宣布，不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务与治疗费用，之后欧洲多国、加拿大、日本也相继出台了保险覆盖计划。
在中国，相关保险计划的探讨正在进行中。
7月14日，平安健康险i药保（升级版）在基础药品清单基础上，添加CAR-T治疗，最高可报销200万元，这是国内保险业首个将CAR-T治疗纳入被保项目的健康险产品。
半个月后的7月30日晚，国家医保局官网发布了《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。此次共有271个药品通过初步形式审查，其中就包括6月初刚刚获批的阿基仑赛注射液。按照此前经验，如果国家医保能将CAR-T产品纳入，价格将会大幅下降。
从滥用到有规可循
首个CAR-T产品的获批得益于近几年我国药品领域不断清晰的监管政策和指导原则。
和以往的生物制品不同，CAR-T细胞疗法是通过抽取患者或他人的免疫细胞，在体外扩增，并重新输回患者体内，从而达到提高患者免疫能力，抑制肿瘤生长的目的。这一系列操作具有极高风险性，细胞治疗产品一旦被细菌污染，现有办法都无法对其进行除菌，这对制备机构提出了极高的要求，也是监管部门最为关注的要点之一。
美国FDA在批准CAR-T产品时附上了黑框警告——这是监管部门对上市药物采取的一种最严重的警告形式，出现在说明书的最前端，旨在以醒目的标志提醒医师和患者在药物使用过程中潜在的重大安全性问题，希望医师和患者能够对该类药品的风险有足够的了解，以便正确评估获益/风险。
该黑框警告主要提醒人们在使用该疗法时会发生细胞因子释放综合征（CRS），这是免疫系统对CAR-T细胞激活和增殖的反应，会引起高烧和流感样症状，以及神经病学事件，严重者可能危及生命。
多年来，中国细胞治疗一直没有明确的监管方案和部门，各界对细胞治疗到底是药品还是治疗技术争论不休，一些地方甚至将细胞治疗纳入医保项目。国家卫生健康委允许以临床研究的方式开展试验，但并未对这些试验进行有效的监督，致使各地研究机构在肿瘤患者身上试验这类风险极高、未经验证的细胞疗法，而由此引发的临床事故也屡见不鲜。
2017年12月22日，国家药品审评中心（CDE）首次发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，予以细胞治疗产品明确定义——“指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品”。
“这一原则明确了把细胞治疗作为药品研发的技术要求，为细胞治疗产业健康规范发展带来了新的机遇。”药品研发及监管专家、沈阳药科大学亦弘商学院研究员苏岭博士告诉南方周末。
2018年3月，随着中国首个CAR-T产品的IND申请获批，越来越多的药物研发公司聚焦在细胞治疗领域，并探索上市途径，相关生物公司的股票一片飘红。2019年6月，国家药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕在中国肿瘤免疫治疗会议上表示，CDE已经受理49个细胞治疗的临床试验申报，其中CAR-T产品32个，干细胞产品8个。
“中国药品监管部门始终对新型的细胞治疗产品抱着开放接纳的态度，但因之前没有相关审评案例和监管政策可以参考，其间各方只能花时间就遇到的问题反复讨论。”回忆起申请上市的过程，王立群无限感慨。
各方探讨也促成了监管部门不断出台技术细则。
2021年2月，国家药监局下属CDE发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，对以在国内注册上市为目的，按照《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的免疫细胞治疗产品，在开展临床试验的总体规划、试验方案设计、试验实施和数据分析等方面提供了更为详细的技术指导。
在细胞疗法上市审评过程中，最让人关心的便是全程质量管控问题。业内人士曾举例，不少细胞制备间都是小规模的，可能存在不同患者的细胞同时操作的问题，一旦交叉污染后果则不可想象。此外，制备机构还需要保证不同批次制备细胞质量的稳定性。而复星凯特的CAR-T产品得以获批，很大程度在于他们在国内新建了大规模细胞治疗产品工厂，并引进了国际的全套技术，确保风险可控和质量的稳定。
“双轨制”监管隐忧
不过，尽管首个细胞治疗产品顺利获批，但这一治疗领域仍有隐忧。
中国的细胞治疗监管始终存在“双轨制”，受两部委共同监管，即希望以药品上市的研究者选择走国家药监局申报新药的方式，受国家药监局监管；不愿耗时耗力走药品申报之路的一些企业和研究者选择了以临床研究之名开展试验，即研究者发起的临床试验（IIT），由国家卫健委监管。
2019年3月29日，国家卫健委办公厅发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》的征求意见稿nk细胞疗法是不是在中国叫停了，其中明确指出：对于体细胞临床研究进行备案管理。但备案之后，怎么监督、谁来处罚并不明晰。不少业内人士质疑，医院在细胞治疗中 “身兼数职”，既充当了运动员，也是裁判，无法保证细胞疗法的安全性和有效性。
在国际上，细胞疗法的临床应用需要严格的临床试验设计和监管方案来确保安全及有效性，而按照国家卫健委的文件，医疗机构是体细胞治疗临床研究和转化应用的责任主体，对体细胞制备的质量负责，而同时又是主要的监管方和试验的执行方。
上述征求意见稿出台后，受到了国际干细胞研究学会的罕见批评。根据《自然》杂志报道，国际干细胞研究学会主席 A. 在公开信中表示，“我们非常担心中国新提出的法规，它将激励医院把未经证实有效以及安全的治疗措施直接给患者使用。”
建议中国应该将细胞治疗的监管权力交给国家药品监督局一个部门，因为通过这种监管能确保细胞治疗在进入市场前是安全有效的，同时让同行获得相关产品发表的临床前或临床结果，能确保细胞治疗在严格的法规框架下进行。
“备案制实施过程中医疗机构是否有专业人员和足够的监管能力对细胞制品的制备过程进行质量管理是一个实际问题。如果不能对细胞治疗中这一关键过程有效监管，把控风险，那么，细胞制品的研制机构隐形地承担着负责细胞制品制备全过程质量和GMP合规的责任。医疗机构对细胞制品的质量监管则形同虚设。”苏岭如是评价。
这一担心不无道理。新规出台后，很多潜在的新药申请人为了尽早将自己的细胞产品挤进临床试验的快车道，纷纷选择为医疗机构提供临床前研究结果，参与卫健委监管的医疗机构项目备案。
备案准备的材料相比药品临床试验的复杂，可谓天壤之别。从官方发布的数据不难看出，采用备案制准入的细胞治疗临床研究项目远远大于采用新药申请IND准入临床试验的项目，一些细胞治疗的新药，甚至会在两个不同的评审体系下同时进行。
据业内人士向南方周末透露，不少细胞生物技术公司都利用卫健委临床研究的申请途径来快速“验证”新基因细胞产品的功效和安全性，如果临床效果出色，才会花更多的精力准备用于药监局的新药申报并开始正式的临床试验。而如果验证效果不佳，就当做是一次神不知鬼不觉的“研究失败”。
细胞治疗毁誉参半，步入正轨尚需时间
不是所有的“失败”都无迹可循。
2018年，南方周末曾接到患者家属爆料，57岁的王志慧在徐州医科大学附属医院输入CAR-T细胞治疗后死亡，虽然主治医师坚决不认可把死亡和这项“试验性临床研究”联系在一起，并事后安抚家属“不这样做就是死路一条”，但与王志慧同期住院进行CAR-T治疗的一位内蒙古病友，在输入CAR-T细胞的第二天出现腹腔出血症状，最终抢救无效死亡。之后，王志慧家属提出诉讼，成为首例CAR-T疗法诉讼案。
2020年3月，身患急性淋巴白血病的20岁大学生在北京一家医院输注试验性CAR-T治疗后死亡，家属在媒体上指责院方不具备进行CAR-T临床治疗的资质。
而在几个月前，北医三院肿瘤内科医生张煜发帖揭露肿瘤治疗黑幕，质疑医疗圈同行在治疗癌症时存在诱骗治疗、擅改方案、违规用药等肿瘤治疗乱象事件持续发酵，其中特别指出的便是同行在治疗中违规使用尚未获批的一种细胞免疫疗法（NK细胞）。
上述案例只是少数被媒体揭露并广泛报道的个案，还有多少患者在类似的临床研究中利益受损无从得知。
现实中一些不具备行医资质的操作人员和细胞制备公司既不报备临床研究，也不按照新药申请的方式申请，因为巨大的利益，一直游走在监管灰色地带，单次输注上万到几万元不等。张煜发帖揭露的患者马进仓在上海嘉慷公司接受3万一针的细胞治疗便是如此，最终落得人财两空。
一边是日趋严格的药品申报体系，一边是各地四处开花处于灰色地带的临床实践，让细胞治疗这一名词变得毁誉参半。
“如果临床前研究结果的评审尺度不一，或许将不同标准的产品引入人体临床研究，势必将药物风险直接下沉到患者，这是很大的风险，必须重视。如果作为医疗技术将来转化应用，也会引起不同的细胞产品研究机构之间不公平竞争。”苏岭告诉南方周末。
也正由于不时爆出来的细胞治疗争议和纠纷，以及监管“双轨制”导致的巨大差异，一些城市干脆一刀切地叫停了细胞治疗的临床研究。早些时候，北京一家三甲医院的院长直言，“从要求研究者备案流程后，还没有听过哪一家医院拿到允许的批件，北京这个临床研究最优质的地区新的细胞治疗研究处于停滞状态。”
未来中国的细胞治疗能否在CAR-T产品陆续获批后真正步入正轨，还需拭目以待。
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