广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科 李志刚
近日，有朋友医生咨询，IA期G3卵巢未成熟畸胎瘤术后化疗事宜。
病例简介如下，一女，23岁，未生育，因盆腔肿块而接受剖腹探查术。术中见左侧卵巢肿物，直径11厘米，完整切除附件，完整取出，肿瘤无破裂。具体术式，患侧附件加同侧盆腔淋巴清扫加左肾静脉水平淋巴清除术。术后诊断为卵巢未成熟性畸胎瘤Ia期，细胞分化程度（grade，G）为3级。术前AFP高，CA125稍高，术后一个月检测正常。
是否建议化疗？如果化疗，化疗方案是什么？笔者答复，如术后肿瘤标志物阴性，个人倾向于严密随访；若考虑化疗，用BEP（博来霉素、依托泊苷和顺铂），3个周期（或叫疗程）。
笔者曾听专家说，此类病人光随访而不化疗，是不规范的。真的如此吗？年轻女性IA期卵巢未成熟畸胎瘤，G3，术后不化疗，就是不规范？
其实，卵巢恶性生殖细胞肿瘤发病率不高，难以实施高水平的临床试验。好在以往来自不同国家和地区的回顾性研究，几乎都在不断地不约而同地证实，适当的手术和必要时的化疗之后，这是一类预后总体相当好（）的恶性肿瘤，甚至可以用治愈来表述。但总是令人纠结的是，如何才能做到恰如其分的手术和恰到好处的化疗。
本文从病例入手，谈谈早期卵巢未成熟畸胎瘤的化疗。毋庸置疑，治疗是否合理，或曰常说的规范，或许还是国际上富有影响力的指南，最值得参考吧，这包括NCCN、FIGO、ESMO和ESGO等指南。
是否要化疗？观察可否？
NCCN指南
NCCN目前最新的更新是，2020年3月11日，差不多是一年多之前了。然而，完全可以预见，即使更新，关于卵巢生殖细胞肿瘤的变动不会很大，甚至很可能就不会有。指南认为，I期、G1卵巢未成熟畸胎瘤，可以观察。I期、G2或3，需要化疗。由此可见，在I期患者中，分化程度决定是否化疗卵巢畸胎瘤100个人中有几个，而不是I期中的亚分期。
如参考的是NCCN指南，本例需化疗。
FIGO癌症报告
最新版是在2018年10月发布的。主要的观点是，IA期的1-2级未成熟畸胎瘤的患者预后非常好，初次保守性手术之后，只需观察。对这一亚组患者，辅助化疗似乎并不能增加任何生存益处。期别更高和组织学分化更差的未成熟畸胎瘤均应该接受术后辅助化疗。从分期角度，除了IA，其他亚分期是需要化疗。
如参考FIGO癌症报告，本例需化疗。
ESGO与SIOPE指南
ESGO（ of ，ESGO)大家逐渐熟悉的欧洲妇科肿瘤学会，而SIOPE就比较陌生，是儿科肿瘤欧洲学会（ for ，SIOPE)。两个学会共同制定的指南2020年发表于《柳叶刀肿瘤杂志》上。对于完全切除的IA期卵巢恶性生殖细胞肿瘤，术后肿瘤标志物正常或阴性，积极监测为首选(推荐级别为C)。对于IA期卵黄囊瘤和依从性差患者，辅助化疗(最多两个周期)是选择之一。IB期肿瘤(罕见病例)的处理比较复杂，应根据两个卵巢肿瘤的组织学类型进行讨论。IC1期恶性卵巢生殖细胞肿瘤，情况不明。两种选择，均可以考虑，最多两个周期的化疗或者积极监测。所有类型的IC2期和IC3期卵巢生殖细胞肿瘤患者，应接受辅助化疗(最多3个周期；推荐级别为C级)。
如参考ESGO／SIOPE指南，积极监测乃首选，言外之意，化疗非必需。
ESMO指南
2018年发布。笔者认为，对非上皮性卵巢癌管理的阐述ESMO指南最为详尽。各个瘤种，均分别列流程图具体说明。IA期1级未成熟畸胎瘤，在合适的手术分期后无需进一步辅助性化疗［III，A］。IA期G2-G3和IB-IC期患者辅助化疗的必要性仍有争议。一些已发表的数据（未成熟畸胎瘤患者G2复发率2%-20%，G3复发率20%-40%）表明，所有分级的未成熟畸胎瘤和所有I期无性细胞瘤在保留生育能力手术之后，可以密切监测［III，B］，化疗就留给术后证实复发的患者。然而，这种策略并不被广泛接受；需要与患者讨论不化疗的获益（即，在所避免的风险与复发、延迟治疗的风险之间加以平衡）。
如参考ESMO指南，需化疗，但密切监测未尝不可。
不难看出，NCCN、FIGO建议化疗，均是因为3级的分化程度。而ESMO、ESGO不排斥化疗，但认为也是可以考虑严密观察。至少不是一边倒地认为，非化疗不可。ESGO／SIOPE指南，是2020年公布，算是最新的指南。
由此可见，严密观察，应该是可以的，如果你参考的是欧洲指南，不化疗也不应算是不规范吧。不要动不动就说此不规范，彼不规范的。
笔者观察，老是把规范挂在嘴边的，好像一旦被求教何谓规范时，也常说不出到底啥样子才是规范来。当然，这年头有几个讲者会被“穷追猛打”的呢？大家讲究的是温良恭俭让嘛。
不化疗，并不等于放任自流，而是要随访，即使化疗也要随访，更何况不化疗者。随访，必须强调，依从性要好。何谓严密随访，可参见表1和2，引自ESGO／SIOPE指南和FIGO癌症报告2018，其他的随访建议，大同小异。
表1恶性生殖细胞肿瘤随访策略（ESGO／SIOPE指南）
表2.I期生殖细胞肿恶性肿瘤随访方法（FIGO癌症报告2018）
缩写：AFP，甲胎蛋白；hCG，人类绒毛膜促性腺激素；LDH，乳酸脱氢酶。
假如化疗，用什么方案？
BEP应是首选。国外指南均推荐五天。
NCCN指南
博来霉素15mg，d1-3，顺铂20mg/m2，d1-5，VP-16 100mg/m2，d1-5，q21d。间隔21天。低危，3周期；高危，4周期。
FIGO癌症报告
依托泊苷100mg/m2每天，共5天，顺铂20mg/m2每天卵巢畸胎瘤100个人中有几个，共5天，以及博来霉素肌肉注射/静脉注射，第1、8、15天，总共12周。病变预后良好的患者，推荐3个周期，而中等/高风险（poor risk）病变患者应接受4个周期的。
关于周期，一般建议3或4个周期。ESGO／SIOPe指南认为，对于IA期卵黄囊瘤和依从性差患者，辅助化疗(最多两个周期)；IC1期恶性卵巢生殖细胞肿瘤，可以考虑最多两个周期的化疗，所有类型的IC2期和IC3期卵巢生殖细胞肿瘤患者，应接受最多3个周期辅助化疗。
专家意见
关于化疗方案，笔者私底下求教于国内7家重量级医院的9位专家。绝大多数认为，需要用BEP，一般不会只用EP。基本都强调要及时，要足量。但何谓及时？何谓足量？用5天算足量，用3天呢？问及为何只用EP（依托泊甙加顺铂），似乎也说不出所以然，少了一个药，算足量吗？揣测，用EP可能是担心博莱霉素的毒副作用。笔者也想不明白，为何大家都不太担心顺铂与依托泊甙的毒副作用呢？
至于淋巴结处理，以后有机会再详谈。至少不切或者不要为了所谓的分期过于积极地去切除腹膜后淋巴结，有可能是主流的声音。大概可以如此考量，切掉原发病灶最为重要，该化疗时，化疗极为关键，而对淋巴结的干预真的不及前述两者，甚至可以说，不做更好。做了这么大的手术，还有可能影响后续的及时足量的化疗了，诸如此类。
本例患者术后一个月复查，升高的标志物已下降至正常。在术后近一个月，用了EP。曾微信求教，选EP方案的依据是什么？至今未复，笔者大概也能猜出缘由。依然有疑问，术后差不多一个月才化疗，对选择了化疗者是及时的吗？
另，笔者好想知道，是否有机构正在开展一项比较两药与三药优劣的临床研究？
专家简介
李志刚 主任医师 临床医学博士
广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科
中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。
1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。